Numa época não muito distante da atual, um vírus misterioso se espalha rapidamente entre os humanos, transformando-os em zumbis psicóticos com sede de sangue. Mas quatro pessoas sobreviveram à epidemia e parecem ser imunes ao vírus.  Juntos, eles tentarão escapar dos violentos infectados (como são chamados os mortos-vivos) passando por quatro campanhas, que incluem áreas urbanas e rurais, cada uma contendo cinco mapas.

São permitidos até oito jogadores, que podem entrar e sair a qualquer momento do jogo, sem que o mapa tenha que ser reiniciado, pois a inteligência artificial toma imediatamente o lugar de um jogador ausente. Pode-se escolher ser um dos quatro sobreviventes, dentre os quais há o Bill, um veterano de guerra, o Loius, um especialista em consertos de eletrônicos, a Zoey, uma adolescente de família abastada, e o Francis, um grandalhão sempre disposto a ajudar.

Mas o jogador também pode entrar para o time dos zumbis, escolhendo ser um obeso Boomer, que vomita nos não-infectados, cegando-os; o Hunter, que pode escalar paredes e pular do alto de edifícios; o Smoker, que pode estrangular os oponentes com sua língua enorme; ou o Tank, um zumbi que pode jogar carros e blocos de concreto em cima dos humanos. Cada um dos personagens jogáveis, tanto os humanos, quanto os infectados, tem pontos fortes e fracos, que devem ser explorados e compensados pela ação em equipe. O jogo oferece configurações únicas que ajudam a manter uma jogabilidade cooperativa.

Left 4 Dead pode agradar aos fãs de tiro e ficção científica, por trazer um dos melhores sistemas de física para um jogo de muita ação e elementos sobrenaturais, no qual muito sangue precisa ser derramado para se garantir a própria sobrevivência.